A lisztérzékenység alapvetően örökletes, kialakulásában azonban környezeti tényezők is szerepet játszhatnak, melyek közül a legfontosabb, hogy a táplálékkal glutén, pontosabban annak alkoholban oldódó formája, gliadin kerül a szervezetbe. A glutén a búza, az árpa, a rozs és a zab magjában található gliadinból és gluteninből álló fehérjekeverék. Ez az anyag teszi a lisztet ragadóssá, tartja össze a lisztes tésztákat.

A lisztérzékenység nem allergia, de a gliadin ahhoz hasonlóan antigén-antitest reakciót, immunválaszt vált ki a vékonybélben. A vékonybél nyálkahártyájának felületét bélbolyhok növelik, hogy a tápanyagok minél nagyobb felületen szívódhassanak fel. Az immunreakció következtében a bélbolyhok elpusztulnak (boholy-atrófia). A felszívó felület rendkívüli csökkenése miatt valamennyi tápanyag felszívódása romlik, emésztési, felszívódási zavar (malabsorptio) jön létre. Legfontosabb következményei az alultápláltság, vitamin- és ásványi anyag-hiány, és ennek nyomán különböző betegségek (pl. vérszegénység, csontritkulás).

Az autoimmun-folyamat mikéntje egyelőre csak nagy vonalakban ismert. A teljesség igénye nélkül a következőképpen képzelhető el a folyamat:
A gliadin 266 aminosavból álló polipeptid, ami a vékonybél egyik emésztőenzimének tevékenysége nyomán elhasad. Így keletkezik belőle egy kisebb, 33 aminosavból álló, tovább nem emésztődő peptidmolekula - neve 33-Mer -, ami jelentős szerepet játszik a cöliákia kialakulásában. A molekula - pontosabban egyes részletei, glutamin és prolin aminosavban gazdag úgynevezett epitopjai - antigénként viselkedik, kiváltja a szervezet védekező-rendszerének reakcióját. Ezen immunválasz során T-sejtek lépnek működésbe. Ugyanakkor a 33-Mer molekula erősen képes kötődni egyes vékonybélben termelődő fehérjékhez, többek között a szöveti transzglutamináz nevű enzimhez. A transzglutamináz nem csak kötődik a 33-Mer molekulához, de szerkezetét, tulajdonságait is megváltoztatja. Végeredményben egy stabil, hálózatos szerkezetű összetett fehérje jön létre, mely részben a szervezet saját fehérjéiből, részben gliadinból áll. Ezt az immunrendszer gyanúsnak ítéli, saját, de hibás alkatrésznek, azaz antigénnek tekinti, és különböző, még nem teljesen ismert utakon igyekszik elpusztítani.
Annyi mindenesetre máris kiderült, miért beszélünk autoimmun-betegségről: mert a veszélyesnek ítélt antigén saját fehérjéket is tartalmaz, vagyis autoantigén.

A folyamat feltáratlan részletei miatt egyelőre nem tudjuk, miért indul meg az immunválasz némelyeknél szinte a gluténnal való első találkozáskor, és alakul ki betegség, másoknál pedig csak jóval később, felnőttkorban.
Biztos, hogy a bélbolyhok nyálkahártyája valamiért áteresztőbbé válik a gliadin molekula számára. Ebben valószínűleg több tényező együttes hatása a bűnös, többek között szerepet játszhatnak kémiai és mechanikai hatások, gyulladásos folyamatok, fertőzések.
Viszonylag új felfedezés, hogy az emberi bélből és székletből kimutatható egyik adenovírus szerkezeti hasonlóságot mutat a mérgező gliadinnal. A lisztérzékeny betegek 90%-ánál sikerült kimutatni, hogy előzőleg adenovírus 12-es fertőzésen estek át, és valószínűsíthető, hogy a vírus elleni immunválasznak lehet szerepe a cöliákia kialakulásában. Az immunrendszer a fertőzés után a gliadin-sajátfehérje komplexre is úgy reagál, mint egy kórokozóra.

A betegek mindegyikénél kimutatható a szöveti transzglutamináz enzim elleni antitest, továbbá az immunrendszeri, ún. antigén-prezentáció egy meghatározott, speciális humán leukocita antigének termelődésén alapuló típusa. Az antigén-prezentáció módja genetikailag meghatározott, egyénre jellemző, s a benne résztvevő fehérjék típusától függ. Az európai fehér népesség körülbelül 30 százalékára jellemző az a fajta antigén-prezentáció, ami egyáltalán nem kóros, de érdekes módon a cöliákia kialakulásának egyik - bár nem elégséges - feltétele.

Ha a kóros folyamat egyszer elindult, akkor mindenképpen meg is marad, és csak a gluténmentes diéta segíthet.